Машиностроение занимает второе место по стоимости произведенной промышленной продукции региона. Удобное транспортное положение вблизи украинской металлургической базы определило развитие в регионе металлоемких отраслей машиностроения. Здесь производят электровозы (Новочеркасск), сельскохозяйственную технику («Ростсельмаш» в Ростове-на-Дону), электротехническое оборудование, станки, оборудование для нефтегазохимии. В Волгодонске действует предприятие по производству оборудования для нефтегазового комплекса («ЭMK-Aтоммаш»)
Из отраслей оборонной промышленности в регионе развита авиационная. В Ростове-на-Дону выпускают тяжелый транспортный вертолет Ми-26, в Таганроге — гидросамолеты.